По результатам археологических исследований город возник в конце 10 века на Замковой горе при впадении реки Горадня (Городничанка) в Неман как укрепленный пункт и центр северо-западной колонизации дриговичей и волынян. Впервые Гродно (Городень, Гародня, Горадня) упоминается в Ипатьевской, Лаврентьевской и Радзивиловской летописях в 1127 году. До середины 16 века город известен в источниках как Горадень (Городень). Среди историков 19 века существовали различные мнения о местонахождении летописного Гродно. Разумное обоснование близости Горадена с современным Гродно дал Я.Орловский в 1893 году.

В 12-13 веках существовало удельное Гродненское княжество. С середины 13 века оно вошло в состав Великого Княжества Литовского. Пострадало от нападений крестоностцев Тефтонского ордена. Им успешно противостоял каштелян гродненского замка Давид Городенский. С 1376 года княжество стало собственностью князя Витовта, в 1390 году - ареной феодальной войны между ним и польским королем Ягайлом. Гродненская харугва участвовала в Грюнвальдской битве 1410 года. В 1391 году город получил магдебургское право. С 15 века в городе проводились ярмарки. С 1413 года город вошел в состав Трокского воеводства, с середины 16 века - центр Гродненского уезда. С 1540 года город имел печать с гербом по образцу люблинского (козел на задних ногах обгрызает виноградную лозу). Позже гербом города стало изображение в голубом поле оленя с золотым крестом между рогами (олень св. Губерта), который перескакивает через ограждение. Согласно инвентарю 1560 года в Гродно проживало около 4 тыс. жителей. На городской территории были расположены 716 домов, 33 улицы, 3 рынка, замок, великокняжеский (королевский) дом, 9 церквей, 2 костела, синагога, ратуша, зверинец.

В 1576-1586 годах в Гродно находилась резиденция короля польского и великого князя Стефана Батория. этого времени и до конца 18 века Гродно - великокняжеский город. В 1589-1796 годах город - центр Гродненской экономии. Накануне Брестской унии 1596 года в Гродно действовали 7 православных церквей, 3 костела, в первой половине 17 века - Гродненский иезуитский коллегиум, ордена бернардинцев, доминиканцев, кармелитов, францисканцев, 9 костелов, 2 униатских монастыря.

С 1678 года - Гродно место проведения законодательных генеральных сеймов (каждый третий сейм Речи Посполитой с этого времени проходил в Гродно). В 17-18 веках городу был принесен значительный ущерб во время войн Речи Посполитой с Россией и Швецией. Гродненский сейм 1793 года закрепил второй раздел Речи Посполитой.

В 1793-1795 годах город стал центром Гродненского воеводства. Во время восстания 1794 года тут действовала Центральная депутация ВКЛ - исполнительный орган повстанцев на территории Литвы и Западной Белоруссии.

С 1795 года город вошел в состав в Российской империи, 1796 год - центр уезда, с 1802 года - Гродненской губернии. Во время войны 1812 года - оккупирован наполеоновскими войсками.

В 1862 году через город проложена первая в Белоруссии железная дорога - участок линии Санкт-Петрбург-Варшава. Накануне и во время восстания 1863-64 годов в Гродно и губернии действовала Гродненская революционно-демократическая организация. В 1897 году в Гродно проживало 46,7 тыс. жителей. В конце 19-начале 20 веков в городе работали Гродненское педагогическое товарищество, Гродненское товарищество сельского хозяйства, Гродненское товарищество врачей, Гродненский кружок белорусской молодежи, действовали революционные организации: Гродненский революционный кружок, Гродненская рабочая организация, организация РСДРП, Бунда, ППС.

Во время революции 1905-07 годов в Гродно прошли выступления солидарности рабочих с политзаключенными, забастовки на промышленных предприятиях, вступления солдат гарнизона политической стачки. С 1915 года Гродно оккупировано германскими войсками.

19 ноября 1918 года в городе создана Белорусская рада, в декабре 1918 года сюда приехало правительство БНР во главе с А. Луцкевичем, началось формирование белорусского войска. Культурно-просветительскую деятельность в Гродно проводило Общество Белорусской молодежи в Гродно в 1919 году в городе действовал Гродненский Совет рабочих депутатов. 27 апреля 1919 года германские войска оставили город, и он перешел во власть Польши. После занятия Гродно 19 июля 1920 года Красной Армией установлена советская власть. После подписания Рижского мирного договора в 1921 году в город вошел в состав Польской республики, стал центром уезда Белостоцкого воеводства.

В 1920-30 года в городе действовали политические, общественные и культурно-просветительские организации. Проводились антиправительственные демонстрации, митинги, забастовки.

С сентября 1939 года город вошел в состав БССР, с 15 января 1940 года он стал центром Гродненского района Белостоцкой области.

Во время Великой Отечественной войны с 24 июля 1941 года по 16 июля 1944 года оккупирован немецко-фашистскими войсками. Под названием Гартен и включен в состав Германии. Гродно оказался разрушенным на 43%, в городе и районе погибло 51,438 тыс.чел. Во время войны действовало Гродненское патриотическое подполье. Город освобожден 24 июля 1944 года в ходе Белостоцкой операции 1944 и Вильнюсской операции 1944. С 20 октября 1944 года город стал центром Гродненской области.